DAKLINZA 60 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes thermoformées de 1

Daklinza est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Co-administration avec des médicaments inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et du transporteur, glycoprotéine P (P-gp) qui sont susceptibles d'entraîner une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité de Daklinza. Ces substances actives incluent notamment la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, la dexaméthasone à usage systémique et le millepertuis (Hypericum perforatum).

Daklinza ne doit pas être administré en monothérapie. Daklinza doit être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC chronique (voir rubriques Indications thérapeutiques et Posologie et mode d'administration).

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Daklinza en association avec sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.

L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Daklinza et sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par Daklinza en association avec sofosbuvir. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Daklinza en association avec sofosbuvir.

Tous les patients traités par Daklinza et sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Activité selon le génotype

Pour les associations recommandées selon les différents génotypes, voir rubrique Posologie et mode d'administration. En ce qui concerne les résultats virologiques et cliniques par génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Les données soutenant le traitement de l'infection par le génotype 2 avec Daklinza et sofosbuvir sont limitées.

Les données issues de l'étude ALLY‑3 (AI444218) soutiennent une durée de traitement par Daklinza + sofosbuvir de 12 semaines chez les patients de génotype 3 sans cirrhose naïfs de traitement et prétraités. Des taux plus faibles de RVS ont été observés chez les patients cirrhotiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données issues des programmes compassionnels en cours, qui incluaient des patients de génotype 3 cirrhotiques, soutiennent l'utilisation de Daklinza + sofosbuvir pendant 24 semaines chez ces patients. La pertinence de l'ajout de la ribavirine à ce schéma thérapeutique n'est pas établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les données cliniques en faveur de l'utilisation de Daklinza et sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 et 6 sont limitées. Il n'y a pas de données cliniques chez les patients de génotype 5 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients avec une maladie hépatique décompensée Child‑Pugh C

La sécurité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement des patients infectés par le VHC et ayant une maladie hépatique décompensée Child‑Pugh C ont été établies  dans l'étude clinique ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines) ; cependant, les taux de RVS étaient plus bas que chez les patients ayant une maladie hépatique Child‑Pugh A et B. Aussi, de façon conservatrice, un traitement par Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirine pendant 24 semaines est proposé aux patients Child‑Pugh C (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). La ribavirine peut être ajoutée selon l'évaluation clinique propre à chaque patient.

Co-infection à VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Retraitement avec daclatasvir

L'efficacité de Daklinza chez les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de NS5A lors d'un traitement antérieur n'a pas été encore établie.

Exigences relatives à la grossesse et la contraception

Daklinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace doit être maintenue pendant 5 semaines après la fin de traitement par Daklinza (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Lorsque Daklinza est utilisé en association avec la ribavirine, les contre-indications et mises en garde de ce médicament sont applicables. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines de patients (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

Interactions avec les médicaments

La co-administration de Daklinza avec d'autres médicaments peut modifier la concentration de ces derniers et d'autres médicaments peuvent altérer la concentration du daclatasvir. Se référer à la rubrique Contre-indications pour la liste des médicaments contre-indiqués qui peuvent entraîner une perte potentielle de l'effet thérapeutique de Daklinza. Se référer à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions médicamenteuses connues et autres interactions potentiellement significatives.

Utilisation chez les patients diabétiques
Les diabétiques peuvent observer une amélioration du contrôle de la glycémie, pouvant entraîner une hypoglycémie symptomatique, après le début du traitement par AAD contre le VHC. Les taux de glucose des patients diabétiques initiant un traitement par AAD doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique modifié si nécessaire. Le médecin en charge des soins du patient diabétique doit être informé de l'instauration du traitement par AAD.

Population pédiatrique

Daklinza n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité de Daklinza n'ont pas été établies dans cette population.

Informations importantes concernant certains composants de Daklinza

Daklinza contient du lactose. Il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Patients sous régime sans sel

Daklinza contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose maximale de 90 mg, ce qui signifie qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global du daclatasvir repose sur les données de 2215 patients atteints d'infection à VHC chronique, ayant reçu un traitement par Daklinza une fois par jour en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (n = 679, données poolées) ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (n = 1536, données poolées), issues de 14 études cliniques au total.

Daklinza en association au sofosbuvir

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : fatigue, céphalées et nausées. Les effets indésirables de Grade 3  ont été rapportés chez moins de 1% des patients et aucun patient n'a eu d'effet indésirable de Grade 4. Quatre patients ont arrêté leur traitement par Daklinza pour cause d'événements indésirables, seul l'un d'entre eux a été considéré comme lié au traitement étudié.

Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : fatigue, céphalée, prurit, anémie, syndrome pseudo-grippal, nausées, insomnie, neutropénie, asthénie, rash, appétit diminué, sécheresse cutanée, alopécie, pyréxie, myalgie, irritabilité, toux, diarrhée, dyspnée et arthralgie. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant une sévérité d'au moins de Grade 3 (fréquence supérieure ou égale à 1 %) ont été la neutropénie, l'anémie, la lymphopénie et la thrombocytopénie. Le profil de sécurité du daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine était similaire à celui observé avec le peg-interféron alfa et la ribavirine seuls, y compris pour les patients avec cirrhose.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables présentés dans le Tableau 5 sont classés par schéma thérapeutique, système-organe et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Anomalies biologiques

Dans les études cliniques associant Daklinza au sofosbuvir avec ou sans ribavirine, une baisse de l'hémoglobine de Grade 3 a été observée chez 2% des patients ; tous ces patients avaient reçu Daklinza + sofosbuvir + ribavirine. Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3/4 ont été observées chez 5% des patients (toutes chez des patients co-infectés par le VIH qui recevaient concomitament de l'atazanavir, avec une cirrhose Child‑Pugh A, B, ou  C, ou en situation de post-transplantation hépatique).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Daklinza en association avec sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone et/ou d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Daklinza chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

AVANT le début du traitement : dépistage du VHB chez tous les patients.

EN CAS D’ASSOCIATION de l’amiodarone et de ce traitement associé avec sofosbuvir :

- Les patients à risque élevé de bradyarythmie doivent être surveillés de manière continue en milieu hospitalier pendant 48 heures après le début de la co-administration du traitement antiviral et de l’amiodarone.

- Une surveillance appropriée doit être également effectuée chez les patients ayant arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et devant commencer ce traitement en association avec sofosbuvir.

CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas d'essoufflement, d'étourdissement, de palpitations ou d'évanouissement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses, difficultés de concentration, troubles visuels).

NE PAS CONSOMMER de préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement.
Pour les femmes,UTILISER UNE CONTRACEPTION EFFICACE pendant le traitement et les 5 semaines suivant son arrêt.

OUBLI DE DOSES : la dose oubliée doit être prise dès que possible dans les 20 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si l'oubli est constaté plus de 20 heures après l'heure de prise habituelle, la dose doit être omise et la dose suivante sera prise à l'heure prévue.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de daclatasvir chez la femme enceinte.

Les études sur le daclatasvir effectueés chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Daklinza ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'utilisation d'une contraception hautement efficace doit être poursuivie pendant 5 semaines après la fin de traitement par Daklinza (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Daklinza étant utilisé en association avec d'autres médicaments, les contre-indications et mises en garde de ces autres médicaments sont applicables.

Pour des recommandations plus détaillées concernant la grossesse et la contraception, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de la ribavirine et du peg-interféron alfa.

Allaitement

On ignore si le daclatasvir est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de daclatasvir ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour le nouveau né/nourrisson ne peut être exclu. Il sera demandé aux mères de ne pas allaiter si elles prennent Daklinza.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives à l'effet du daclatasvir sur la fertilité chez l'Homme.

Chez les rats, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Traitements concomitants contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications)

Daklinza est contre-indiqué en association avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, comme par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, la dexaméthasone à usage systémique, et le millepertuis (Hypericum perforatum), qui peuvent être à l'origine d'une diminution de l'exposition et d'une perte d'efficacité de Daklinza.

Interactions potentielles avec d'autres médicaments

Le daclatasvir est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1. Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de la P-gp sont susceptibles de diminuer les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique de daclatasvir. La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp est contre-indiquée alors qu'une adaptation posologique de Daklinza est recommandée quand il est co-administré avec des inducteurs modérés du CYP3A4 et de la P-gp (voir Tableau 4). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques de daclatasvir. Une adaptation posologique de Daklinza est recommandée quand il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 4). Il est probable que la co-administration avec des médicaments inhibant l'activité de la P-gp ou des OCT1 ait un effet limité sur l'exposition au daclatasvir.

Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1, des OCT1 et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration de Daklinza peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats des P-gp, OATP 1B1, OCT1 ou BCRP, ce qui peut augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Des précautions sont nécessaires si le médicament a un index thérapeutique étroit (voir Tableau 4).

Daclatasvir est un très faible inducteur du CYP3A4 et induit une diminution de 13% de l'exposition au midazolam. Cependant, s'agissant d'un effet limité, une adaptation posologique des substrats du CYP3A4 administrés de façon concomitante n'est pas nécessaire.

Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses des médicaments co-administrés, il convient de consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Patients traités par anti-vitamine K :

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Daklinza, une surveillance étroite de l'INR (International Normalized Ratio) est recommandée.

Tableau des interactions

Le Tableau 4 présente des informations issues des études d'interactions médicamenteuses relatives à daclatasvir, incluant des recommandations cliniques pour des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives. L'augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par le symbole « ↑ », la diminution cliniquement significative par le symbole « ↓ », l'absence de modification significative par le symbole « ↔ ». Les rapports de moyennes géométriques, si ces données sont disponibles, sont présentés avec leurs intervalles de confiance (IC) à 90 % entre parenthèses. Les études présentées dans le Tableau 4 ont été menées chez des volontaires sains adultes, sauf mention contraire. Le tableau n'est pas exhaustif.

Aucun effet pharmacocinétique cliniquement significatif n'est attendu lors de la co-administration du daclatasvir avec l'un des médicaments suivants : Inhibiteurs de la PDE-5, médicaments de la classe des inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) de l'Angiotensine (i.e. énalapril), médicaments de la classe des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (i.e. losartan, irbesartan, olmésartan, candésartan, valsartan), disopyramide, propafénone, flécaïnide, mexilitine, quinidine ou antiacides.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Le traitement par Daklinza doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

La dose recommandée de Daklinza est de 60 mg une fois par jour, par voie orale, à prendre avec ou sans nourriture.

Daklinza doit être administré en association avec d'autres médicaments. Les Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-administrés doivent également être consultés avant l'instauration du traitement par Daklinza.

Tableau 1: Traitement recommandé pour Daklinza sans interféron

GT: Génotype; CP: Child Pugh

* Inclut les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Pour les recommandations posologiques avec les antirétroviraux VIH, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Daklinza + peginterféron alfa + ribavirine

Ce schéma thérapeutique est un traitement alternatif recommandé chez les patients infectés par le génotype 4, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée. Daklinza est administré pendant 24 semaines, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine administrés pendant 24 à 48 semaines :

- Si l'ARN du VHC est indétectable à la semaine 4 et 12 de traitement, les 3 médicaments doivent être poursuivis pour une durée totale de 24 semaines.

- Si l'ARN du VHC n'est pas indétectable à la semaine 4 et 12, Daklinza doit être interrompu à la semaine 24 et le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être poursuivis pour une durée totale de 48 semaines.

Recommandation de dose de la ribavirine

La dose de ribavirine, en cas d'association avec Daklinza, est calculée en fonction du poids (1000 ou 1200 mg respectivement chez les patients < 75 kg ou ≥ 75 kg). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Chez les patients avec une cirrhose Child-Pugh A, B ou C ou présentant une récidive de l'infection par le VHC après une transplantation hépatique, la dose initiale recommandée de ribavirine est de 600 mg par jour à prendre avec de la nourriture. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1 000 à 1 200 mg par jour (<ou ≥ à 75 kg). Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon les besoins cliniques en fonction des taux d'hémoglobine et de la clairance de la créatinine (voir Tableau 2).

Tableau 2: Recommandations de dose de la ribavirine en co-administration avec Daklinza

chez les patients cirrhotiques ou en post-transplantation

Modification posologique, interruption de traitement et arrêt

Il n'est pas recommandé de modifier la posologie de Daklinza pour la prise en charge des effets indésirables. Si l'interruption des médicaments co-administrés est nécessaire en raison d'effets indésirables, Daklinza ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Il n'y a pas de règles d'arrêt de traitement basées sur la réponse virologique qui s'appliquent à l'association du Daklinza avec le sofosbuvir.

Arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante pendant le traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine

Il est peu probable que les patients présentant une réponse virologique insuffisante durant le traitement parviennent à une réponse virologique soutenue (RVS) ; ainsi, l'arrêt du traitement est recommandé chez ces patients. Les seuils des taux d'ARN du VHC qui conduisent à l'arrêt du traitement (c'est-à- dire les règles d'arrêt du traitement) sont présentés dans le tableau 3.

Recommandations posologiques pour les médicaments concomitants

Inhibiteurs puissants de l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4)

La dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Inducteurs modérés du CYP3A4

La dose de Daklinza doit être augmentée à 90 mg une fois par jour en cas de co-administration avec des inducteurs modérés du CYP3A4. Voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Oubli de doses

Les patients doivent être informés que s'ils oublient une dose de Daklinza, la dose oubliée doit être prise dès que possible dans les 20 heures suivant l'heure de prise habituelle. Cependant, si l'oubli est constaté plus de 20 heures après l'heure de prise habituelle, la dose doit être omise et la dose suivante sera prise à l'heure prévue.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale quelqu'en soit le stade (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6), modérée (Child-Pugh B, score 7-9) ou sévère (Child-Pugh C, score ≥ 10) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Daklinza chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Daklinza doit être pris par voie orale avec ou sans nourriture.

Les patients devront être informés qu'ils devront avaler le comprimé en entier. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé en raison du goût désagréable de la substance active.

30 mois

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Les données sur le surdosage accidentel de daclatasvir dans les études cliniques sont limitées. Dans les études cliniques de phase 1, les volontaires sains ayant reçu jusqu'à 100 mg une fois par jour pendant 14 jours ou des doses uniques atteignant 200 mg n'ont présenté aucun effet indésirable inattendu.

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le daclatasvir. Le traitement du surdosage du daclatasvir doit consister en la prise de mesures générales de soutien, incluant une surveillance des signes vitaux, et l'observation de l'état clinique du patient. Comme le daclatasvir est fortement lié aux protéines (99 %) et a un poids moléculaire > 500, la dialyse n'est pas susceptible de réduire significativement les concentrations plasmatiques du daclatasvir.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe, Code ATC : J05AX14

Mécanisme d'action

Le daclatasvir est un inhibiteur de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions.

Activité antivirale en culture cellulaire

Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace (diminution de 50 %, CE₅₀) de respectivement 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE₅₀ du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a, et 6a, et de 0,034-19 nM pour le génotype 2a, ainsi que de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.

Le daclatasvir a présenté des interactions additives à synergiques avec l'interféron alfa, les IPs de la protéine non structurale 3 (NS3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non-structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques de NS5B du VHC dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.

Aucune activité antivirale significative n'a été observée contre une variété de virus à ARN et à ADN dont le VIH, ce qui confirme que le daclatasvir inhibe de façon très spécifique et sélective le VHC.

Résistance en culture cellulaire

Des substitutions conférant une résistance des virus de génotypes 1-4 au daclatasvir ont été observées dans la région N-terminale de 100 acides aminés de la protéine NS5A dans un système de réplicons sur cellules. Les substitutions associées à la résistance L31V et Y93H ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R, et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE₅₀ < 1 nM) aux virus de génotype 1b, et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE₅₀ jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE₅₀ > 300 nM) et Y93H (EC₅₀ > 1 000 nM). Pour le génotype 4, les substitutions d'acides aminés 30 et 93 (CE₅₀ < 16 nM) étaient fréquemment sélectionnées.

Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant des substitutions associées à une résistance au daclatasvir sont restés pleinement sensibles à l'interféron alfa et d'autres médicaments anti-VHC ayant d'autres mécanismes d'action, comme les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs (nucléosidiques et non nucléosidiques) de polymérase NS5B.

Efficacité et sécurité clinique

Dans la majorité des essais cliniques associant daclatasvir au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, l'ARN du VHC a été mesuré à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure, avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. Les valeurs d'ARN-VHC dans l'étude ALLY-3C (AI444379) étaient mesurées en utilisant le test VHC Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® (version 2.0), avec une LIQ de 15 UI/mL. La RVS était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC < LIQ à la semaine 12 après la fin du traitement (RVS12) pour les études AI444040, ALLY‑1 (AI444215), ALLY‑2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), ALLY-3C (AI444379), AI444042 et AI444043 et un ARN du VHC indetectable à la semaine 24 après la fin du traitement (RVS24) pour l'étude AI444010.

Daclatasvir en association au sofosbuvir

L'efficacité et la sécurité de Daklinza 60mg une fois par jour en association au sofosbuvir 400 mg une fois par jour dans le traitement des patients atteints d'une infection chronique par le VHC ont été évaluées dans cinq études  en ouvert (AI444040, ALLY‑1, ALLY‑2,  ALLY‑3 et ALLY-3C).

Dans l'étude AI444040, 211 adultes infectés par un VHC de génotype 1, 2 ou 3 et non cirrhotiques ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Chez les 167 patients infectés par un VHC de génotype 1, 126 étaient naïfs de tout traitement, et 41 présentaient un échec de traitement antérieur par IP (bocéprévir ou télaprévir). Les 44 patients infectés par un VHC de génotype 2 (n=26) ou 3 (n=18) étaient naïfs de tout traitement. La durée du traitement était de 12 semaines pour les 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de tout traitement, et de 24 semaines pour  tous les autres patients dans l'étude. Chez les 211 patients, l'âge médian était de 54 ans (limites : 20 à 70) ; 83 % étaient causasiens, 12 % étaient noirs/afro-américains, 2 % étaient asiatiques et 20 % étaient hispaniques ou latino-américains. Le score moyen du FibroTest (méthode diagnostique non invasive validée) était de 0,460 (limites : 0,03 à 0,89). La conversion du score du FibroTest au score METAVIR correspondant suggère que 35 % de l'ensemble des patients (49 % des patients présentant un échec de traitement antérieur par IP, 30 % des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3) avaient une fibrose hépatique de stade ≥ F3.La plupart des patients (71 %, y compris 98 % des échecs de traitement antérieur par IP) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.

La RVS12 était atteinte chez 99 % des patients porteurs de VHC de génotype 1, 96 % des patients porteurs de VHC de génotype 2 et 89% des patients avec un génotype 3 (voir Tableaux  6 et 7). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que plus de 97 % des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC (1a/1b), le génotype IL28B, ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels la RVS a été documentée à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,5 %, indépendamment de la durée du traitement.

Chez les patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, la réponse observée dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celle observée dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (Tableau 6).

*          Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si le taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ. Un patient naïf de traitement avait des données manquantes à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi.

*          Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si le taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ. Un patient de génotype 2 avait des données manquantes à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi.

**        Le patient avec échappement virologique avait le critère d'échappement virologique tel que défini dans le protocole : ARN-VHC < LIQ et détectable à la semaine 8 de traitement. La rechute était définie comme un ARN du VHC ≥ LIQ durant le suivi après un ARN du VHC < LIQ à la fin du traitement. La rechute inclut les observations jusqu'à la semaine 24 de suivi.

Cirrhose et post-transplantation hépatique (ALLY-1)

Dans l'étude ALLY‑1, l'association de daclatasvir, sofosbuvir et ribavirine administrée pendant 12 semaines était évaluée chez 113 patients adultes atteints d'hépatite C chronique, cirrhotiques Child‑Pugh A, B ou C (n=60), ou avec une récidive du VHC après transplantation hépatique (n=53). Les patients atteints de VHC des génotypes 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 étaient éligibles pour participer à cette étude. Les patients recevaient daclatasvir 60mg une fois par jour, sofosbuvir 400mg une fois par jour et ribavirine (dose initiale de 600mg) pendant 12 semaines et étaient suivis pendant 24 semaines après l'arrêt de traitement. Les principales caractéristiques démographiques des patients et caractéristiques de la maladie sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8:Principales caractéristiques démographiques des patients et caractéristiques de la maladie dans l'étude ALLY-1

ND: Non déterminé

La RVS12 était atteinte chez 83% (50/60) des patients dans la cohorte des cirrhotiques, avec une différence marquée entre les patients Child‑Pugh A ou B (92-94%) comparé aux patients Child‑Pugh C (56%), elle était atteinte chez 94% des patients de la cohorte post transplantation (Tableau 9). Les taux de RVS étaient comparables quel que soit l'âge, l'origine éthnique et le sexe, le génotype IL28B, ou la charge virale initiale du VHC. Dans la cohorte des cirrhotiques, 4 patients atteints de carcinome hépatocellulaire avaient bénéficié d'une transplantation hépatique après 1 à 71 jours de traitement ; 3 des 4 patients avaient reçu 12 semaines d'extension du traitement en post transplantation hépatique et 1 patient, traité pendant 23 jours avant la transplantation, n'avait pas eu d'extension du traitement. Tous les 4 patients avaient obtenu une RVS12.

ND: Non déterminé

* 2 patients avaient un ARN-VHC détectable à la fin du traitement ; 1 de ces patients a atteint la RVS.

Co-infection VHC / VIH (ALLY-2)

Dans l'étude ALLY‑2, l'association de daclatasvir et sofosbuvir administrée pendant 12 semaines était évaluée chez 153 patients adultes atteints d'une hépatite chronique et co-infectés par le VIH ; 101 patients étaient naïfs de tout traitement antiviral pour le VHC et 52 patients étaient en échec d'un précédent traitement. Les patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 étaient éligibles pour participer à cette étude, incluant des patients avec une cirrhose compensée (Child-Pugh A). La dose de daclatasvir était ajustée en fonction du traitement antirétroviral concomitant. Les caractéristiques initiales démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude sont résumées dans le Tableau 10.

La RVS12 était atteinte chez 97% (149/153) des patients traités par daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines dans ALLY-2. Les taux de RVS étaient >94% quelque soit le traitement antirétroviral combiné associé (TARc), incluant : les IP boostés, INNTI et inhibiteurs de l'intégrase (Inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase).

Les taux de RVS étaient comparables quel que soit le traitement du VIH, l'âge, l'origine éthnique, le sexe, le génotype IL28B, ou le taux d'ARN du VHC à l'inclusion. Les résultats en fonction du traitement antérieur du VHC sont présentés dans le Tableau 11.

Un troisième groupe de traitement dans l'étude ALLY‑2 comportait 50 patients co-infectés par le VIH naïfs de traitement VHC qui avaient reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 8 semaines. Les caractéristiques initiales démographiques de ces 50 patients étaient généralement comparables à celles des patients ayant reçu 12 semaines de traitement à l'étude. Le taux de RVS chez les patients traités pendant 8 semaines était moins élevé pour cette durée de traitement tel que résumé dans le Tableau 11.

*          Traitement principalement à base d'interféron +/-NS3/4 IP.

**        La cirrhose est déterminée par une biopsie du foie, FibroScan >14.6 kPa, ou score du FibroTest ≥0.75 et aspartate aminotransférase (ASAT): platelet ratio index (APRI) >2. Chez 5 patients, le grade de cirrhose était indéterminé.

VHC de génotype 3 (ALLY-3)

Dans l'étude ALLY-3, l'association de daclatasvir et du sofosbuvir pendant 12 semaines était  évaluée  chez 152 patients infectés par un VHC de génotype 3 ; 101 patients étaient naïfs de traitement et 51 patients étaint en échec à un précédent traitement. L'âge médian était de 55 ans (de 24 à 73 ans) ; 90% des patients étaient caucasiens ; 4% étaient noirs/afro-américains ; 5% étaient asiatiques ; 16% étaient hispaniques ou latino-américains. La charge virale médiane était de 6,42 log₁₀ UI/ml, et 21% des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61%) avaient des génotypes IL-28B rs12979860 non-CC.

La RVS12 était atteinte chez 90% des patients naïfs de traitement et chez 86% des patients en échec à un précédent traitement. La réponse était rapide (la charge virale à la semaine 4 montrait que plus de 95% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL-28B. Les taux de RVS12 étaient plus faible parmi les patients ayant une cirrhose (voir tableau 12).

*          Traitement principalement à base d'interféron, mais 7 patients avaient reçu sofosbuvir + ribavirine et 2 patients avaient reçu un inhibiteur de la cyclophyline.

**        La cirrhose est déterminée par une biopsie du foie (METAVIR F4) pour 14 patients, FibroScan >14.6 kPa pour 11 patients ou Score de FibroTest ≥0,75 et aspartate aminotransférase (ASAT) ; () >2 pour 7 patients. Pour 11 patients, le statut cirrhotique n'était pas connu ou non concluant  (score du FibroTest >0,48 à <0,75 ou APRI >1 to ≤2).

Génotype 3 VHC avec cirrhose compensée (ALLY-3C)

Dans l'étude ALLY-3C, l'association de daclatasvir, sofosbuvir et ribavirine administrée pendant 24 semaines était évaluée chez 78 patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée ;

la majorité des patients étaient des hommes (57 [73,1%]) ; l'âge médian était de 55 ans (limites : 33 à 70) ; 88,5% étaient caucasiens ; 9,0% étaient asiatiques et 2,6% étaient indiens d'Amérique ou des autochtones de l'Alaska ; 54 (69,2%) patients étaient naïfs de traitement et 24 (30,8%) patients étaient prétraités. La médiane d'ARN du VHC globale était de 6,38 log₁₀ UI/mL ; la majorité des patients (59%) avaient des génotypes IL-28B rs12979860 non-CC. Soixante-dix-sept (77 [98,7%]) des patients traités dans cette étude étaient infectés par le VHC GT‑3a, et 1 patient (1,3%) était infecté par le VHC GT‑3b.

Les taux de  RVS12 ont été atteints par 88,5% des patients, incluant 92,6% des patients naïfs de traitement et 79,2% des patients prétraités (voir Tableau 13). Les taux de RVS12 étaient constamment élevés dans la plupart des sous-groupes, incluant le sexe, l'âge, la race, l'ARN du VHC initial et le génotype de l'IL28B. Les 3 patients co-infectés par le VHC et le VIH ont atteint la RVS12.

* Un patient prétraité a obtenu une RVS12, documenté par un ARN-VHC local.

** Les autres non-répondeurs incluaient 4 patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ cible non détectée (ND) à la fin du traitement, mais qui ont été perdus de vue à la 12ème semaine post-traitement et aux points suivants, et 1 patient qui n'avait pas résultats d'ARN du VHC en cours de traitement en raison d'un arrêt prématuré.

Usage compassionnel

Les patients ayant une hépatite chronique C (quelque soit le génotype) à haut risque de décompensation ou de décès dans les 12 mois en absence de traitement étaient traités dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel. Dans une analyse préliminaire, les patients avec virus de génotype 3 étaient traités par daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, 24 semaines de traitement étaient associées à un risque plus faible de rechute (environ 5%). La pertinence de l'ajout de la ribavirine à un schéma thérapeutique de 24 semaines n'est pas établie. Dans une cohorte, la majorité des patients avaient été traités par daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines. Le taux de rechute était de 15% environ et comparable entre les patients avec un score de Child‑Pugh A et B et C. Les programmes ne permettent pas une comparaison directe de l'efficacité entre les schémas thérapeutiques de 12 et 24 semaines.

Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine

Les études AI444042 et AI444010 sont des études randomisées, en double aveugle qui évaluaient l'efficacité et la tolérance de l'association de daclatasvir au peg-interféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV) dans le traitement de patients adultes infectés par le VHC, naïfs de traitement et avec une maladie hépatique compensée (incluant la cirrhose). L'étude AI444042 avait inclus des patients avec un génotype 4 et l'étude AI444010 avait inclus des patients avec un génotype 1 ou 4. L'étude AI444043 est une étude en ouvert, en un bras évaluant daclatasvir associé au pegINF/RBV chez des adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1 et co-infectés par le VIH.

 Dans l'étude AI444042, les patients avaient reçu du daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n=82) ou placebo (n=42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n'avaient pas un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 et à la semaine 12 et les patients du groupe placebo étaient éligibles à 24 semaines supplémentaires de pegIFN/RBV. Les patients traités avaient un âge médian de 49 ans (limites : 20 à 71) ; 77 % des patients étaient caucasiens ; 19 % étaient noirs/afro-américains ; 4 % étaient hispaniques ou latino-américains. Dix pour cent des patients avaient une cirrhose compensée et 75 % des patients avaient un génotype IL-28B rs12979860 non-CC. Les résultats du traitement de l'étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 14. La réponse était rapide (à la semaine 4, 91 % des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC < LIQ),  les taux de RVS 12 étaient plus élevés chez les patients avec un génotype IL-28B CC que les génotypes non CC et chez les patients avec un taux d'ARN du VHC à l'inclusion < 800 000 UI/ml mais plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez les patients traités par placebo et ce dans tous les sous-groupes.

 Dans l'étude AI444010, les patients avaient reçu du daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n = 158) ou un traitement par placebo (n = 78) plus pegIFN/RBV jusqu'à la semaine 12. Les patients du groupe daclatasvir 60 mg une fois par jour et qui avaient un taux d'ARN du VHC <LIQ à la semaine 4 et indétectable à la semaine 10 étaient alors randomisés pour recevoir 12 semaines supplémentaires de daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV ou du placebo + pegIFN/RBV pour une durée totale de 24 semaines. Les patients initialement randomisés pour recevoir du placebo et ceux du groupe daclatasvir qui n'avaient pas un taux d'ARN du VHC < LIQ à la semaine 4 et indétectable à la semaine 10 poursuivaient le pegIFN/RBV jusqu'à compléter 48 semaines de traitement. Les patients traités avaient un âge médian de 50 ans (limites : 18 à 67) ; 79 % des patients étaient caucasiens, 13 % étaient noirs/afro-américains, 1 % étaient asiatiques et 9 % étaient hispaniques ou latino-américains. Sept pour cent des patients avaient une cirrhose compensée ; 92 % étaient porteurs d'un VHC de génotype 1 (72 % 1a et 20 % 1b) et 8 % étaient porteurs de VHC de génotype 4 ;  65 % des patients avaient un génotype IL-28B rs12979860 non CC.

Les résultats du traitement de l'étude AI444010 chez des patients infectés par le VHC avec un génotype 4 sont présentés dans le Tableau 14. Pour le génotype 1, le taux de RVS12 était de 64 % (54 % pour le sous-type 1a ; 84 % pour le sous-type 1b) pour les patients traités avec daclatasvir + pegIFN/RBVet de 36 % pour les patients traités avec placebo + pegIFN/RBV. Pour les patients traités avec daclatasvir ayant des résultats de taux d'ARN du VHC lors des semaines 12 et 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 97 % pour le VHC de génotype 1 et de 100 % pour le VHC de génotype 4.

*          Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si le taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ.

**        Le statut de la cirrhose n'a pas été documenté chez 4 patients dans le groupe daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043 : 301 patients naïfs de traitement atteints d'une infection à VHC de génotype 1 et co-infectés par le VIH (10% avec une cirrhose compensée) avaient été traités par daclatasvir en association au pegIFN/RBV. La posologie de daclatasvir était de 60 mg une fois par jour, avec des ajustements de la posologie pour une utilisation concomitante d'antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients atteignant une réponse virologique [ARN VHC indétectable aux semaines 4 et 12] arrêtaient le traitement après 24 semaines alors que ceux qui n'avaient pas atteint une réponse virologique recevaient un traitement complémentaire de 24 semaines en association avec pegIFN/RBV, pour atteindre un total de 48 semaines. La RVS 12 avait été atteinte chez 74% des patients dans cette étude (génotype 1a : 70%, génotype 1b : 79%).

Données d'efficacité à long terme

Une étude de suivi en cours a fourni des données limitées sur la durabilité de la réponse jusqu'à 3 ans après un traitement par daclatasvir. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir et sofosbuvir (± ribavirine) avec une durée médiane de suivi après RVS12 de 15 mois, aucune rechute n'a été observée. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir + pegIFN/RBV avec une durée médiane de suivi après RVS12 de 22 mois, une rechute a été observée chez 1 % des patients.

Résistance dans les études cliniques

Fréquence des variants NS5A associés à la résistance (VARs) à l'initiation du traitement

Les VARs NS5A ont été fréquemment observés à l'initiation dans les études cliniques avec daclatasvir. Dans 9 études de phase 2/3 avec daclatasvir en association avec le peg-interféron alfa + ribavirine ou en association avec le sofosbuvir +/- ribavirine, ces variants ont été observées à l'inclusion avec les fréquences suivantes : 7 % chez les patients avec une infection de génotype 1a (M28T, Q30, L31 et/ou Y93), 11% chez les patients avec une infection de génotype 1b (L31 et/ou Y93H), 51% chez les patients avec une infection de génotype 2 (L31M), 8% chez les patients avec une infection de génotype 3 (Y93H) et 64% chez les patients avec une infection de génotype 4 (L28 et/ou L30).

Daclatasvir en association au sofosbuvir

Impact des VARs NS5A observés à l'inclusion sur les taux de réponse virologique

Les VARs NS5A ci-dessus présents à l'inclusion n'ont eu aucun impact majeur sur les taux de réponse virologique chez les patients traités par daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirine, à l'exception du variant Y93H du génotype 3 (observé chez 16/192 [8%] des patients). Le taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 3 ayant ce VAR est réduit (rechute après la fin du traitement), en particulier chez les patients cirrhotiques. Le taux global de la réponse virologique chez les patients infectés par le génotype 3 traités pendant 12 semaines par daclatasvir + sofosbuvir (sans ribavirine) en présence et en absence du VAR Y93H était respectivement de 7/13 (54%) et 134/145 (92%). Il n'y avait pas de VAR Y93H présent initialement chez les patients infectés par le génotype 3 traités pendant 12 semaines par daclastavir + sofosbuvir + ribavirine, et par conséquent les résultats de RVS ne peuvent pas être évalués.

Emergence de résistance

Dans une analyse poolée des études de Phase 2 et 3 pendant 12 ou 24 semaines portant sur 629 patients ayant reçu daclastavir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, 34 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance pour cause d'échec virologique ou d'arrêt prématuré de l'étude avec des concentrations d'ARN-VHC supérieures à 1 000 UI/ml. Des VARs NS5A émergeants ont été observés et sont rapportés dans le Tableau 15.

*          Patient(s) perdu(s) de vue,

**        Un patient a été considéré en échec selon le protocole (non‑RVS) mais a atteint la RVS

***      Les VARs NS5A observés aux positions des acide aminés sont 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, et 93

La substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir est apparue chez un seul patient infecté par le génotype 3 qui n'a pas atteint une RVS12.

Aucune donnée n'est disponible sur la persistance des substitutions associées à une résistance au daclatasvir au-delà de 6 mois après l'arrêt du traitement chez les patients traités par daclatasvir et sofosbuvir avec/sans ribavirine. Il a été montré que les substitutions émergentes associées à une résistance au daclatasvir persistaient pendant 2 ans après l'arrêt du traitement et au-delà chez les patients traités avec d'autres associations à base de daclatasvir.

Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et ribavirine

A l'initiation du traitement, les VARs NS5A (M28T, Q30, L31 et Y93 chez les patients infectés par le génotype 1a ; L31 et Y93 chez les patients infectés par le génotype le génotype 1b) ont augmenté le risque de non réponse au traitement chez les patients naïfs de tout traitement infectés par un génotype 1a ou 1b. Il n'y a pas d'impact apparent des VARs NS5A observés à l'inclusion sur les taux de réponse virologique chez les patients infectés par le génotype 4.

En cas de non réponse au traitement par daclatasvir + peg-interféron alfa + ribavirine, les VARs NS5A associés à une résistance sont généralement apparus au moment de l'échec (139/153 patients avec un virus de génotype 1a et 49/57 de génotype 1b). Les variants NS5A les plus fréquemment détectés incluaient Q30E ou Q30R en association L31M. La majorité des patients avec un virus de génotype 1a en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés en Q30 (127/139 [91 %]), et la majorité des patients avec un virus de génotype 1b en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés en L31 (37/49) [76 %]) et/ou Y93H (34/49) [69 %]). Chez un nombre limité de patients infectés par le génotype 4 ne répondant pas au traitement, les substitutions L28M et L30H/S ont été détectées au moment de l'échec.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec daclatasvir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement d'une hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques du daclatasvir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des patients ayant une infection à VHC chronique. Après des doses orales multiples de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement porteurs d'une infection à VHC chronique de génotype 1, la moyenne géométrique (CV %) de la C_max du daclatasvir était de 1 534 (58) ng/ml, celle de l'ASC_0-24h était de 14 122 (70) ng•h/ml, et celle de la C_min était de 232 (83) ng/ml.

Absorption

Le daclatasvir administré en comprimé a été facilement absorbé après des doses orales multiples, avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration.

Les paramètres C_max, ASC, et C_min du daclatasvir ont augmenté de manière proportionnelle à la dose. Un équilibre a été atteint après 4 jours d'administration quotidienne. À la dose de 60 mg, l'exposition au daclatasvir était similaire entre les volontaires sains et les patients infectés par le VHC.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le daclatasvir est un substrat de la P-gp. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimé est de 67 %.

Effet de la nourriture sur l'absorption orale

Chez des volontaires sains, l'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas riche en lipides a entraîné la diminution de la C_max et de l'ASC du daclatasvir de respectivement 28 % et 23 %, comparativement à l'administration à jeun. L'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas léger n'a pas induit de diminution de l'exposition au daclatasvir.

Distribution

À l'équilibre, la fixation aux protéines du daclatasvir chez les patients infectés par le VHC était d'environ 99 % et indépendante de la dose selon les doses étudiées (1 mg à 100 mg). Chez les patients ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose à 100 pg de [¹³C, ¹⁵N]- daclatasvir en intra-veineux, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 47 l. Des études in vitro indiquent que le daclatasvir est activement et passivement transporté dans les hépatocytes. Le transport actif est médié par les OCT1 et d'autres transporteurs de captation non identifiés, mais pas par des transporteurs d'anions organiques (OAT) 2, le polypeptide co-transporteur du taurocholate de sodium (NTCP), ou des OATPs.

Daclatasvir est un inhibiteur des P-gp, OATP1B1 et BCRP. In vitro, daclatasvir est un inhibiteur des transporteurs rénaux, des OAT1 et 3, et OCT2, mais il ne devrait pas avoir d'effet clinique sur la pharmacocinétique des substrats de ces transporteurs.

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo indiquent que le daclatasvir est un substrat du CYP3A, l'isoenzyme CYP3A4 étant la principale isoforme de CYP responsable du métabolisme. Aucun métabolite ne circulait à des taux supérieurs à 5 % de la concentration du produit parent. Le daclatasvir, in vitro, n'a pas inhibé (CI₅₀ > 40 µM) les enzymes du CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6.

Élimination

Après l'administration de doses orales uniques de ¹⁴C-daclatasvir chez des volontaires sains, 88 % de la radioactivité totale ont été récupérés dans les fèces (53 % sous forme de médicament inchangé) et 6,6 % étaient excrétés dans l'urine (principalement sous forme de médicament inchangé). Ces données indiquent que le foie est le principal organe de clairance du daclatasvir chez l'homme. Des études in vitro indiquent que le daclatasvir est activement et passivement transporté dans les hépatocytes. Le transport actif est médié par des OCT1 et d'autres transporteurs de captation non identifiés. Après l'administration de doses multiples de daclatasvir chez des patients infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale du daclatasvir était comprise entre 12 et 15 heures. Chez les patients ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose à 100 µg de [¹³C, ¹⁵N]-daclatasvir en intra-veineux, la clairance totale était de 4,24 l/h.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC avec une insuffisance rénale. L'ASC de daclatasvir non lié était estimée être 18 %, 39 % et 51 % plus élevée pour les sujets avec des valeurs de la clairance de la créatinine (Clcr) respectivement de 60, 30 et 15 ml/min, par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale. Les sujets avec une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse avaient une augmentation de 27 % de l'ASC de daclatasvir et de 20 % de l'ASC de daclatasvir non lié par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique légère (Child- Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et sévère (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La C_max et l'ASC de daclatasvir total (médicament libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques ; cependant, l'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations de daclatasvir libre (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sujets âgés

L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du daclatasvir chez les patients pédiatriques n'a pas été évaluée.

Sexe

L'analyse de la pharmacocinétique de population a montré que le sexe était une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente du daclatasvir (CL/F), les sujets de sexe féminin ayant une CL/F légèrement inférieure, mais l'amplitude de l'effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement important.

Race

L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a identifié la race (catégories "autres" [patients qui ne sont ni noirs/afro-américains, ni caucasiens ni asiatiques] et “noirs/afro-américains ”) comme une co-variable statistiquement significative sur la clairance orale (CL/F) du daclatasvir et sur le volume apparent de distribution (Vc/F) entraînant une légère augmentation de l'exposition par rapport aux caucasiens, mais l'ampleur de l'effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement significatif.

Des sensations vertigineuses ont été décrites lors d'un traitement par Daklinza en association au sofosbuvir, et des sensations vertigineuses, troubles de l'attention, vision trouble et baisse de l'acuité visuelle ont été décrits pendant le traitement par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Toxicologie

Dans les études de toxicité avec des doses répétées chez l'animal, des effets hépatiques (hypertrophie/hyperplasie des cellules de kupffer, infiltrat de cellules mononucléées et hyperplasie du canal biliaire) et des effets sur les glandes surrénales (modification de la vacuolisation cytoplasmique et hypertrophie/hyperplasie corticosurrénale) ont été observés à une exposition similaire ou légérement supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez les chiens, une hypocellularité de la moelle osseuse avec des changements cliniques avait été observée à des expositions 9 fois superieure à l'exposition clinique humaine. Aucun de ces effets n'a été observé chez l'Homme.

Carcinogénèse et mutagénèse

Le daclatasvir n'a pas été carcinogène chez la souris ou le rat à des expositions atteignant respectivement 8 ou 4 fois l'exposition clinique humaine. Aucune donnée montrant une activité mutagène ou clastogène n'a été observée dans les tests de mutagénèse in vitro (Ames), les essais de mutations dans les cellules d'ovaires de hamster chinois ou dans une étude de micronoyau in vivo après administration orale chez le rat.

Fertilité

Le daclatasvir n'a pas d'effet sur la fertilité chez les rates à toutes les doses testées. La plus forte exposition chez les femelles non affectées était 18 fois supérieure à celle chez l'homme. Chez le rat mâle, les effets sur les paramètres de la reproduction ont été limités à une diminution des poids de la prostate/des vésicules séminales, et une augmentation minime de spermatozoïdes dysmorphiques à une dose de 200 mg/kg/jour ; cependant, aucun de ces résultats n'a affecté la fertilité ou le nombre de conceptus engendrés viables. L'exposition à cette dose chez les mâles est 19 fois celle chez l'homme.

Développement embryo-foetal

Le daclatasvir est embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des expositions ≥ 4fois (rat) et 16 fois (lapin) celle chez l'homme. La toxicité sur le développement consistait en une augmentation de la létalité embryofoetale, une diminution du poids foetal, et une augmentation de l'incidence des malformations foetales et des variations. Chez les rats, les malformations ont touché en particulier le cerveau, le crâne, les yeux, les oreilles, le nez, la lèvre, le palais ou les membres et chez les lapins, les côtes et le système cardio-vasculaire. La toxicité maternelle incluant une mortalité, des avortements, des signes cliniques indésirables, une perte du poids corporel et une diminiution de la prise alimentaire a été notée ches les deux espèces à des expositions 25 fois (rat) et 72 fois (lapin) l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.

Dans une étude de développement pré-et post-natal chez le rat, on n'a observé ni toxicité maternelle ni toxicité embryofoetale à des doses atteignant 50 mg/kg/jour, associées à des valeurs d'ASC correspondant à 2 fois l'exposition clinique humaine. À la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), la toxicité maternelle incluait la mortalité et la dystocie ; la toxicité sur le développement incluait de légères diminutions de la viabilité de la descendance pendant les périodes péri- et néonatales, ainsi que des diminutions du poids de naissance persistant à l'âge adulte. L'ASC associée à cette dose est de 4 fois l'exposition clinique humaine.

Excrétion dans le lait maternel

Le daclatasvir a été excrété dans le lait maternel de rates à des concentrations correspondant à 1,7-2 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

LISTE I.
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, médecine interne ou en infectiologie.

Comprimé pelliculé pentagonal biconvexe vert clair, de 9,1 mm x 8,9 mm de dimensions, comportant la mention « BMS » gravée sur une face et « 215 » sur l'autre.

Plaquette thermoformée transparente/opercule d'aluminium en chlorure de polyvinyle/poly-chloro-tri-fluoro-éthylène (PVC/PCTFE) .

Boîte de 28 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées unidoses perforées.